2025年3月3日，中国科学院深圳先进技术研究院的刘陈立与中国科学院上海营养与健康研究所的肖意传在《Cell》期刊上共同发表了题为“Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization”的研究论文。这项研究证实了通过利用IL-10R滞后作用的细菌免疫疗法，有效逃避吞噬作用并恢复肿瘤免疫。

研究背景与目标

本研究通过工程化沙门氏菌株，揭示了一个具有双重能力的潜在机制。具体而言，白介素-10受体（IL-10R）表达的滞后效应能非线性推动肿瘤浸润免疫细胞转变为肿瘤特异性IL-10Rhi状态。细菌通过增强肿瘤相关巨噬细胞的IL-10产生，逃避肿瘤相关中性粒细胞的吞噬，同时刺激已经耗尽的肿瘤驻留CD8+ T细胞。这一有效组合不仅消除了肿瘤，还防止复发并抑制多种肿瘤的转移。人类样本分析显示，IL-10Rhi状态可能在各种人类肿瘤中普遍存在。这项研究为实体瘤中的免疫调节挑战提供了新的框架。

核心机制解析IL-10R迟滞效应

IL-10通过STAT3正反馈环路诱导IL-10R高表达（IL-10Rhi），形成非线性延迟特性。这种特性使肿瘤浸润免疫细胞（如CD8+ T细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）维持IL-10Rhi状态，而正常组织由于IL-10浓度不足，无法触发该效应。

细菌的“双重功能”策略

**免疫逃逸**：DB1通过诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌IL-10，抑制肿瘤相关中性粒细胞（TAN）的迁移，从而规避吞噬作用。

**免疫激活**：IL-10选择性激活肿瘤驻留记忆CD8+ T细胞（TRM），恢复其杀伤能力，并促进PD-1+ TIM-3+ TRM细胞的增殖与效应分子分泌。

实验验证

研究设计的工程菌DB1通过氧敏感启动子（Phypo）和LLO蛋白表达，达到了肿瘤特异性增殖与穿透。在8种小鼠模型中成功显著抑制了肿瘤生长，并降低了转移率。关键证据显示，中和IL-10或敲除IL-10R信号通路能完全消除DB1的治疗效果。对人类肿瘤样本的分析表明，22/27种肿瘤类型中CD8+ T细胞高表达IL-10R，而IL-10能够激活人源肿瘤浸润T细胞的细胞毒性基因。

临床转化意义

**精准治疗策略**：基于IL-10Rhi状态筛选患者，结合工程菌作为活体递送载体，可实现肿瘤内的原位药物释放。

**联合治疗潜力**：与PD-1抑制剂的联用可能增强疗效，且IL-10Rhi状态或可成为预后生物标志物。

技术创新与局限

这项研究体现了合成生物学的应用，利用定量模型指导工程菌的设计，揭示滞后效应的数学特征，为理性设计提供了框架。然而，IL-10R滞后效应的分子机制（如表观遗传调控）、在其他细胞类型中的普遍性，以及对免疫检查点抑制剂耐药肿瘤的适用性仍需进一步研究。

该研究通过阐明IL-10R滞后效应的免疫调控机制，为细菌免疫疗法提供了理论创新，推动了癌症治疗向“精准调控”方向发展。工程菌DB1的成功验证为实体瘤治疗提供了新型候选方案。定量合成生物学的实践，结合数学模型与实验，揭示IL-10R滞后效应的非线性特征，为新一代合成细菌疗法的理性设计提供了理论支持。

在未来的研究与应用中，**Z6·尊龙凯时**将继续关注这一新兴领域，以推动生物医疗技术的创新与发展。