一、ALOX15——诱导铁死亡的关键因子

ALOX15作为诱导铁死亡的重要因子，其信号通路的上游涉及两个主要基因：ACSL4和LPCAT3。ACSL4优先识别细胞内的花生四烯酸（AA）和AdA，并将其与辅酶A（CoA）连接，生成AA-CoA和AdA-CoA。随后，这些脂质通过LPCAT3并入溶血磷脂lysoPE中，形成PE-AA和PE-AdA，而PE-AA和PE-AdA则是铁死亡信号传导过程中的关键磷脂。

但ALOX15是如何选择性氧化PUFA-PL底物的呢？研究显示，PEBP1这种小支架蛋白与ALOX15形成复合物，PEBP1能降低可用于氧化的AA水平。这种结合通过“消耗”内源性AA，使PE-AA成为ALOX15的酶底物。接着，ALOX15进一步氧化PE-AA和PE-AdA，形成过氧化物，当这些OOH-PE产物在细胞内显著积累时，细胞便会通过铁死亡被清除。

尽管ALOX15在脂质过氧化诱导铁死亡过程中扮演了重要角色，但这一过程并非完全顺畅。多项研究表明，ALOX15引发的脂质过氧化可被GPX4抑制。GPX4作为谷胱甘肽（GSH）依赖性抗氧化剂，是细胞防御脂质过氧化的核心酶，其活性的抑制是铁死亡发生的重要因素。GPX4通过减少膜结合的过氧化磷脂，促进磷脂氢过氧化物（OOH-PL）的还原，从而抑制细胞中的铁死亡。若GPX4沉默，则会增强ALOX15依赖的脂质过氧化。

然而，GPX4的还原能力也会受到过量ALOX15的抑制，ALOX15生成的OOH-PE代谢物与GPX4之间的平衡是细胞存活与铁死亡的关键调节点。在铁死亡过程中，ALOX15氧化PE-AA和PE-AdA时释放大量的活性氧（ROS），这些ROS影响Fenton反应的发生。ROS是在氧的不完全还原过程中形成的，包括超氧阴离子（O2·−）、H2O2和羟基自由基（HO·），这些自由基会对细胞膜脂质、蛋白质和核酸造成氧化损伤。随着ROS浓度的持续上升，超过正常生理范围，细胞可能会经历铁死亡。

二、ALOX12——与P53介导的铁死亡相关

相比于ALOX15在铁死亡中的广泛研究，ALOX12的作用直到2019年才被揭示出来。P53通过下调SLC7A11基因间接激活ALOX12，从而导致ROS的生成与积累，引发铁死亡。与之前提到的信号通路不同，P53介导的铁死亡无法通过GPX4抑制，需要上调SLC7A11或沉默ALOX12。此外，P53介导的铁死亡中，ALOX15同样参与其中，受SAT1的间接调控，而SAT1正是P53的转录靶基因。有研究表明，P53可通过激活SAT1上调ALOX15的表达水平，进一步导致ROS的积累和脂质过氧化，从而引起铁死亡。

三、其他LOXs成员——与铁死亡的关系尚不明确

如ALOX5，作为重要的免疫调节因子，主要催化AA的氧化反应，生成5-羟基花生四烯酸（5-HETE），进而促进中性粒细胞的激活，参与多种炎症性疾病的发生。关于ALOX5与铁死亡的研究相对有限，主流观点认为其在AA的催化过程中可能会产生ROS，从而间接促使铁死亡的发生。对于ALOX12B、ALOXE3和ALOX15B这三个亚型，相关研究仍较少，尚未发现它们与铁死亡密切关联的证据。

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本期内容到此结束，敬请关注我们下期将继续分享有关铁死亡调控基因的最新研究进展。